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定期舉辦的t4生物界的微生理系統(tǒng)研討會已成為評估該領(lǐng)域趨勢的可靠標(biāo)準(zhǔn)。2023年研討會的與會者得出結(jié)論，學(xué)術(shù)界使用的技術(shù)已經(jīng)顯著成熟，但MPS的廣泛行業(yè)采用一直很緩慢。學(xué)術(shù)研究的主要目標(biāo)是在基于MPS的器官模型中準(zhǔn)確概括人類生物學(xué)，以實現(xiàn)突破性發(fā)現(xiàn)。

MPS大會的主席，MPS領(lǐng)域的發(fā)起人，德國柏林工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)生物技術(shù)系的榮譽教授，TissUse GmbH公司創(chuàng)始人，Prof. Dr. med. Uwe Marx教授在人體微生理研究領(lǐng)域開創(chuàng)性地提出了多器官芯片系統(tǒng)方案的理論，專注于人體芯片的技術(shù)開發(fā)，并將該技術(shù)轉(zhuǎn)化為制藥和化妝品行業(yè)的決策工具。他提出了人體芯片的概念，即在芯片上生成微縮的、無意識、無感官的人體等效物，即“芯片上的人體human-on-a-chip"，并創(chuàng)造性的提出了“類有機體Organismoid"的理論。

Uwe Marx教授分別于 2015 年、2019 年和 2023 年主辦了三次 MPS 業(yè)內(nèi)的CAAT 研討會，并于 2023 年 6 月在柏林主辦了第二屆 MPS 世界峰會。

Uwe Marx教授在德國柏林夏里特大學(xué)、萊比錫大學(xué)和柏林工業(yè)大學(xué)工作了35年，期間發(fā)表了200多篇行業(yè)評審論文和多篇著作。他曾擔(dān)任德國政府多項生物技術(shù)研究計劃的評審員。Uwe Marx教授始終專注于創(chuàng)新生物制藥產(chǎn)品和技術(shù)平臺的發(fā)明和實施。免疫毒素、人類單克隆抗體、干細胞移植和 HUMIMIC 多器官芯片平臺都是他研發(fā)工作的成果。他于2012年獲得多蘿西-赫加蒂獎（Dorothy Hegarty Award），2014年獲得德國農(nóng)業(yè)和消費者安全部動物保護研究獎（Animal Protection Research Prize），2017年獲得《ALTEX》雜志最佳文章獎（Best Article Award），2021年獲得美國人道協(xié)會（The United States of America Humane Society for the Advancement of Replacement, Reduction and Refinement of Animals）羅素與伯奇獎（Russell & Burch Award）。

除學(xué)術(shù)生涯外，Uwe Marx教授還創(chuàng)辦了多家德國生物技術(shù)公司，其中包括ProBioGen、VITA34和TissUse。自 2020 年起，他擔(dān)任柏林工業(yè)大學(xué)分離出的公司 TissUse 的戰(zhàn)略官，負(fù)責(zé) HUMIMIC® 技術(shù)平臺的商業(yè)化。

Biology-Inspired Dynamic Microphysiological System Approaches to Revolutionize Basic Research, Healthcare and Animal Welfare

UweMarx1，2，SonjaBeken3，ZaozaoChen4，Eva-MariaDehne1，AnnDoherty5，LornaEwart6，SuzanneC.Fitzpatrick7，LindaG.Griffith8，ZhongzeGu4，9，ThomasHartung10，11，JamesHickman12，DonaldE.Ingber13，SeiichiIshida14，15，JayoungJeong16，MarcelLeist11，LisaLevin17，DonnaL.Mendrick18，GiorgiaPallocca19，StefanPlatz5，MarianRaschke20，LenaSmirnova10，DaniloA.Tagle21，MartinTrapecar22，BasW.M.vanBalkom23，JannyvandenEijnden-vanRaaij24，AndriesvanderMeer25，andAdrianRoth26

1TissUseGmbH，德國柏林；2柏林工業(yè)大學(xué)，德國柏林；3聯(lián)邦藥品和保健產(chǎn)品署，比利時布魯塞爾；4東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,中國南京；5阿斯利康臨床藥理學(xué)與安全科學(xué)，英國劍橋；6EmulateInc，美國馬薩諸塞州波士頓；7美國食品和藥物管理局，食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心，美國馬里蘭大學(xué)；8麻省理工學(xué)院，美國馬薩諸塞州劍橋市；9江蘇省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院，生物材料與生物醫(yī)學(xué)設(shè)備研究所，中國南京；10約翰霍普金斯大學(xué)，布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院和懷廷工程學(xué)院，動物試驗替代中心，美國巴爾的摩；11康斯坦茨大學(xué)歐洲動物試驗替代中心，德國康斯坦茨；12HesperosInc，美國佛羅里達州奧蘭多市；13哈佛大學(xué)，威斯生物啟發(fā)工程研究所,美國馬薩諸塞州波士頓；14日本川崎國立健康科學(xué)研究所；15崇城大學(xué)工程研究生院,日本熊本；16KBIOHealth，韓國忠北；17美國紐約慈善機構(gòu)；18國家毒理學(xué)研究中心，F(xiàn)DA，美國馬里蘭州銀泉；19國際人道協(xié)會/歐洲，比利時布魯塞爾；20拜耳制藥公司，德國柏林；21美國國立衛(wèi)生研究院國家促進轉(zhuǎn)化科學(xué)中心，美國馬里蘭州貝塞斯達；22約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，美國馬里蘭州巴爾的摩市；23烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腎臟和高血壓科，荷蘭烏得勒支；24人體器官和疾病模型技術(shù)研究所，荷蘭埃因霍溫；25特溫特大學(xué)科技學(xué)院，荷蘭特溫特；26F.Hoffmann-LaRocheLtd，產(chǎn)品開發(fā)部門，瑞士巴塞爾

摘要

定期舉辦的基于生物啟發(fā)的微生理系統(tǒng)（MPS）的t4研討會已成為評估MPS領(lǐng)域基本科學(xué)、工業(yè)和監(jiān)管趨勢的可靠標(biāo)準(zhǔn)。2023年研討會參與者得出的結(jié)論是，學(xué)術(shù)界MPS技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)逐漸成熟，高質(zhì)量研究文獻數(shù)量的穩(wěn)步增加就證明了這一點，但MPS在工業(yè)上的大規(guī)模應(yīng)用進展緩慢。MPS的學(xué)術(shù)研究主要關(guān)注在基于MPS的器官模型中準(zhǔn)確重現(xiàn)人類生物學(xué)，以實現(xiàn)突破性發(fā)現(xiàn)。本報告總結(jié)了這些發(fā)展的例子。

此外，我們還重點關(guān)注上一次研討會期間確定的關(guān)鍵挑戰(zhàn)——彌合學(xué)術(shù)界、監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)之間的差距。我們還就克服MPS衍生數(shù)據(jù)的信任和接受障礙發(fā)表評論--后者在監(jiān)管環(huán)境中尤其重要。已審查2020年報告中詳細介紹的建議的實施狀況。得出的結(jié)論是，利益相關(guān)者之間的溝通已顯著改善，而與監(jiān)管接受相關(guān)的建議仍需實施。與會者指出，更多地將這些技術(shù)轉(zhuǎn)化為工業(yè)用途和監(jiān)管決策的剩余挑戰(zhàn)將需要在明確定義的使用資格背景上進一步努力，并提高標(biāo)準(zhǔn)化。這將使MPS數(shù)據(jù)更加可靠，并最終使這些新穎工具在經(jīng)濟上更具可持續(xù)性。對2015年研討會的長期路線圖進行了嚴(yán)格審查和更新。本報告總結(jié)了對下一個時期的建議和展望。

1 介紹

自2015年以來，歐洲動物測試替代品中心（CAATEurope）每四年定期舉辦一次關(guān)于基于生物啟發(fā)的微生理系統(tǒng)（MPS）的研討會（2015年、2019年、2023年）。它們已成為所有利益相關(guān)者的有效總體溝通平臺。結(jié)果已作為同行評審、開放訪問的t4研討會報告發(fā)布，并應(yīng)為MPS開發(fā)的下一階段提供指導(dǎo)。第一份報告于2016年發(fā)布，介紹了這個新領(lǐng)域，提供了定義，根據(jù)行業(yè)需求回顧了現(xiàn)狀，并概述了未來25年的MPS路線圖（Marx et al，2016）。圖1展示了2015年繪制的路線圖。

2015年研討會參與者預(yù)計，到2020年左右，第一個單器官和多器官芯片MPS（分別為圖1紅色和藍色箭頭）將被工業(yè)最終用戶采用用于內(nèi)部毒性測試和作用模式研究。

隨后，預(yù)計將第一個基于單器官和多器官芯片的測試推進到經(jīng)過驗證的安全性分析，為藥物開發(fā)的監(jiān)管決策提供信息，這將從2020年起成為現(xiàn)實。第一個人體芯片模型（白色箭頭）預(yù)計將于2020年由學(xué)術(shù)實驗室開發(fā)，隨后進入制藥實驗室進行全身毒性測試、疾病建模和片上臨床試驗。最后，學(xué)術(shù)研究預(yù)計將通過確保2020年至2030年期間體內(nèi)芯片解決方案中器官的自體單供體性質(zhì)來開發(fā)新型個性化“芯片上的你"解決方案。此類個性化工具預(yù)計將為針對患者特定的精準(zhǔn)醫(yī)療方法提供信息。該路線圖反映了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）/國家轉(zhuǎn)化科學(xué)推進中心（NCATS）的愿景，即自2012年以來，將MPS用于疾病建模、功效研究和NIH組織芯片計劃資助的芯片上臨床試驗。

繼MPS領(lǐng)域的進一步發(fā)展和擴展后，2020年發(fā)布的第二份報告討論了路線圖上的成就和挑戰(zhàn)（Marx et al，2020；Roth et al，2021）。學(xué)術(shù)界觀察到建立體內(nèi)芯片系統(tǒng)的研究活動有所減少，這可能是因為它們最終的生物復(fù)雜性以及單器官和多器官芯片解決方案商業(yè)化的價值和可能性要高得多。事實上，研討會參與者觀察到，隨著第一個強大的商業(yè)平臺進入全球?qū)W術(shù)和工業(yè)實驗室，單器官和多器官芯片工具的研究和開發(fā)呈指數(shù)級增長（Nguyen et al，2023）。2019年研討會指出了行業(yè)采用MPS領(lǐng)域的全球利益相關(guān)者溝通差距，以及監(jiān)管機構(gòu)接受的基于MPS的決策的資格和驗證方面的重大障礙。研討會就如何應(yīng)對這些挑戰(zhàn)提供了詳細建議。

圖1：2015年紅、藍、白箭頭中描繪的減少和替換動物的路線圖分別是基于單器官、多器官和人體芯片MPS的方法的轉(zhuǎn)化影響。點狀黑線標(biāo)志著當(dāng)前研討會的舉行時間（Uwe Marx等，2016年）。

傳統(tǒng)上，術(shù)語MPS（也稱為芯片上器官、多器官芯片或芯片上身體系統(tǒng)）僅用于最復(fù)雜的體外系統(tǒng)，該系統(tǒng)涉及至少一種流體流經(jīng)一個或多個三維（3D）組織培養(yǎng)室。后者可以機械或電氣相結(jié)合。隨著最近在模擬傳統(tǒng)靜態(tài)3D組織培養(yǎng)、靜態(tài)生物打印組織培養(yǎng)、靜態(tài)類器官或針狀培養(yǎng)以及靜態(tài)、基于膜的、多細胞、屏障器官模型培養(yǎng)中的生理學(xué)方面的顯著改進，所有這些培養(yǎng)系統(tǒng)都已被歸類為MPS。現(xiàn)在對靜態(tài)MPS和動態(tài)MPS進行了區(qū)分，本次CAAT研討會的重點仍然是動態(tài)MPS。補充文件2中提供了新方法、微生理系統(tǒng)、動態(tài)MPS、使用背景（CoU）、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）和標(biāo)準(zhǔn)化的定義。

動態(tài)單器官和多器官芯片MPS的建立在過去四年中取得了顯著進展。

一方面，各種新的動態(tài)MPS開發(fā)都集中在尚未建立的單一或多器官模型上，這些模型對人體器官生物學(xué)的模仿程度不斷提高。另一方面，運行既定動態(tài)MPS方法的市售動態(tài)MPS平臺的數(shù)量及其廣泛分布到學(xué)術(shù)研究實驗室的數(shù)量呈指數(shù)級增加，使得使用這些現(xiàn)有動態(tài)MPS的基礎(chǔ)學(xué)術(shù)研究和發(fā)現(xiàn)活動出現(xiàn)的激增（Nguyen et al，2023）。

因此，2023年CAAT研討會的三個工作組重點討論了以下三個問題：

1）如何在基于MPS的器官建模中匹配人類生物學(xué)？本文分析總結(jié)了新型單器官和多器官芯片模型開發(fā)領(lǐng)域的最新趨勢和挑戰(zhàn)。

2）基于MPS的模型能否在人類生命科學(xué)中實現(xiàn)突破發(fā)現(xiàn)？在這里，參與者的目標(biāo)是了解在學(xué)術(shù)和工業(yè)研究中使用現(xiàn)有的動態(tài)MPS工具是否已經(jīng)導(dǎo)致對疾病機制的新見解或?qū)ζ渲委煹男掳l(fā)現(xiàn)。

3）如何實現(xiàn)基于MPS的醫(yī)療保健決策，包括監(jiān)管認(rèn)可？該工作組的參與者分析了動態(tài)MPS在藥物開發(fā)及其監(jiān)管方面的使用所取得的進展。他們審查了報告期內(nèi)上一次研討會建議的執(zhí)行情況。

研討會匯集了來自9個國家學(xué)術(shù)界、供應(yīng)商行業(yè)、最終用戶行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)的27名代表，進行審查和討論，并隨后撰寫了本報告。

2 如何在基于MPS的動態(tài)器官建模中匹配人類生物學(xué)？

MPS作為通過微系統(tǒng)工程和細胞生物學(xué)重述人類生理機能的體外工具經(jīng)歷了快速發(fā)展，產(chǎn)生了可以展示三維器官樣架構(gòu)、實現(xiàn)多細胞相互作用、建立組織-組織界面、提供流體流動并重述器官水平機械線索的各個方面的細胞培養(yǎng)模型。MPS對人類生物學(xué)的靠近沿著其整個發(fā)展軌跡向兩個方向發(fā)展。一方面，人體器官和亞器官結(jié)構(gòu)的建模越來越注重將流體流整合到其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和成分中。最近回顧了芯片上類器官模型的血管化（Li et al，2024）。另一方面，一些實驗室希望將芯片中器官隔室的數(shù)量增加到十個甚至更多，目標(biāo)是容納最少數(shù)量的基本"器官等效物"，這些"器官等效物"通過生理安排的流體網(wǎng)絡(luò)互連，以建立一個類似于人體的潛在的獨立自穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)。包括驗證中心在內(nèi)的幾個小組正在關(guān)注模型和分析中此類高度復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)健性和可靠性。然而，由于高度復(fù)雜且缺乏資源來從單個捐贈者那里建立所有等同器官，這些所謂的軀干開發(fā)嘗試并沒有按照上一個報告期的預(yù)期取得進展。然而，使用基于來自單個供體的多能干細胞（iPSC）衍生細胞和類器官的四器官芯片MPS，在包含自身單供體器官等同物的基于生理學(xué)的多器官芯片方面取得了一些成功（Koenig et al，2022；Ramme et al，2019）。之前的報告和其他地方總結(jié)了實現(xiàn)這一愿景所需的芯片上體開發(fā)狀況（Dehne和Marx，2020；Marx et al，2020）。研討會參與者證實，過去四年來，芯片上人體建模的進展有限。除了此類系統(tǒng)的巨大復(fù)雜性之外，與iPSC的使用相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)問題也阻礙了開發(fā)。相反，最近出現(xiàn)了使用計算模擬和建模來了解現(xiàn)有差距的趨勢。然而，建立芯片生物體模型（現(xiàn)在也稱為"類微生物"）的理論背景和原則已經(jīng)發(fā)布，為下一步的開發(fā)步驟提供了指導(dǎo)（Marx et al，2021）。參加2023年柏林第二屆MPS世界峰會的專家估計，類器官MPS工具的概念驗證研究將在未來十年內(nèi)進行。最近，在芯片上器官研究的薈萃分析中總結(jié)了使用動態(tài)單個或多器官MPS對越來越多的器官或器官亞結(jié)構(gòu)進行建模（Shoji et al，2023）。作者證實，今天已經(jīng)重建為動態(tài)MPS的器官和亞器官范圍包括大量人體器官結(jié)構(gòu)（Shoji et al，2023）。據(jù)報道，有107個器官和器官亞結(jié)構(gòu)成為研究對象，產(chǎn)生了1515篇文章。同一薈萃分析在使用5714篇研究文章中發(fā)表的靜態(tài)類器官的研究文章中識別了147個器官和器官亞結(jié)構(gòu)將類器官整合到動態(tài)MPS中是當(dāng)前改善器官模型類人生理學(xué)的重要趨勢，最近已進行了審查（Wang et al，2024）。最近在另一篇評論中強調(diào)了芯片上類器官在腫瘤學(xué)研究中的潛力（Zhu et al，2023）。基于這些趨勢，研討會參與者估計動態(tài)MPS可以使科學(xué)家能夠在未來五到十年內(nèi)整合并最終研究幾乎所有相關(guān)人體器官和亞器官結(jié)構(gòu)的模型。

為了更接近地模擬動態(tài)單器官MPS的人類生物學(xué)，研討會參與者提議進一步整合健康和患病的類器官，最終通過包括相應(yīng)器官的成人干細胞壁龕和結(jié)締組織。此外，有人建議將生理模型的復(fù)雜性增加到類器官復(fù)雜性本身之外，并通過整合疾病與計算機模擬的支持來建立病理生理模型。

實驗MPS數(shù)據(jù)與計算建模的這種結(jié)合的主要例子已發(fā)布，用于腸道肝臟芯片設(shè)備，以模擬麥考酚酸酯的定量體外藥代動力學(xué)（Milani et al，2022），以及一種肝臟-胰腺芯片設(shè)備，用于對系統(tǒng)中觀察到的葡萄糖-胰島素調(diào)節(jié)的動態(tài)進行建模，并提供對疾病進展特征的機制見解，例如胰島素抵抗和β細胞動力學(xué)。此外，這些計算機模擬和建模方法支持定量體外到體內(nèi)外推（QIVIVE），因此提供了將實驗見解轉(zhuǎn)化為人類結(jié)果的工具（Casas et al，2022）。例如，多器官芯片系統(tǒng)已用于定量預(yù)測人體藥物藥代動力學(xué)參數(shù)（Herland et al，2020）。應(yīng)通過整合類器官和類人單器官MPS模型、擴大干細胞器官和組織組合、建立系統(tǒng)性疾病模型以及增加MPS模型的體外壽命來改進多器官MPS方法以涵蓋相關(guān)的臨床暴露方案。類器官與來自自身成人干細胞和iPSC的組織的結(jié)合是更接近人類生物學(xué)的另一種方式。例如，由荷蘭研究委員會支持的hIDTINFRAStemCells項目將來自同一患者的成人干細胞衍生類器官與來自iPSC的血管系統(tǒng)、免疫細胞和/或神經(jīng)細胞整合在一起。此類模型有可能通過基于糾正疾病根本原因而不是治療其癥狀的（個性化）疾病治療來實現(xiàn)范式轉(zhuǎn)變。  

自上次審查期以來，動態(tài)單器官和多器官MPS的血管系統(tǒng)、免疫能力（Goyal et al，2022；Morrison et al，2024；Wang et al，2023）、神經(jīng)支配以及機械和電信號的整合一直是一個重要目標(biāo)（Marx et al，2020），但迄今為止還不存在涵蓋所有這些方面的動態(tài)MPS平臺。在治療反應(yīng)方面，這一方向的每一步都將相應(yīng)的基于芯片的生物孿生技術(shù)與其人類患者對應(yīng)物接近。為此，將更深入地了解MPS模型中在穩(wěn)定和擾動條件下驅(qū)動單個和多器官水平功能的動力學(xué)。將建立更復(fù)雜和有時間分辨率的讀出裝置，以提供必要的數(shù)據(jù)庫。薈萃分析（Shoji et al，2023）的補充信息為那些希望更多地了解其中一些方面進展的讀者提供了一個搜索工具。

此外，未來開發(fā)階段的一個巨大機遇和挑戰(zhàn)是在每個使用環(huán)境（CoU）中創(chuàng)建MPS數(shù)字孿生技術(shù)。數(shù)字孿生技術(shù)是使用數(shù)據(jù)集創(chuàng)建真實物理對象或過程的數(shù)字表示的過程。專家使用軟件工具，將模擬、數(shù)據(jù)、機器學(xué)習(xí)和計算結(jié)合在反饋數(shù)據(jù)循環(huán)中，通過適當(dāng)?shù)幕A(chǔ)設(shè)施創(chuàng)建這樣的虛擬孿生技術(shù)。

簡而言之，每個MPS技術(shù)包括：

1）物理對象：該芯片包括培養(yǎng)室、泵和傳感器；

2）生物物體：例如，健康和患病器官模型、血管系統(tǒng)和替代血流；

3）用于維持生物物體及其時間依賴性暴露于治療的過程（例如新的化學(xué)實體和生物實體、先進的療法）。

此類MPS數(shù)字組合契合的目標(biāo)是創(chuàng)建生物MPS孿生技術(shù)對給定治療患者治療的反應(yīng)的數(shù)字表示，以改善信息訪問和治療結(jié)果的預(yù)測。結(jié)果解釋和可解釋性問題是目前大多數(shù)高度復(fù)雜和不透明的學(xué)習(xí)模型中固有的，應(yīng)該通過來自各自生物MPS組合的非常大的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集來克服。在這里，所描述的傳感器實現(xiàn)和生物MPS模型的復(fù)雜化可能成為創(chuàng)建此類MPS數(shù)字孿生技術(shù)的關(guān)鍵成功因素。這種實施增加的平臺成本可以說是通過已建立的數(shù)字組合工具的附加值得到了充分的回報。設(shè)想長期數(shù)據(jù)收集期以積累足夠的數(shù)據(jù)庫大小。

最后，這種應(yīng)用于由生物MPS組合和患者數(shù)據(jù)驅(qū)動的疾病建模的模擬、機器學(xué)習(xí)和計算方法應(yīng)該為特定疾病的治療結(jié)果提供優(yōu)化的以患者為中心的預(yù)測。

3 基于MPS的模型將如何在人類生命科學(xué)中實現(xiàn)突破性發(fā)現(xiàn)？

為了在生命科學(xué)中取得突破性發(fā)現(xiàn)，該技術(shù)應(yīng)該具有巨大潛力，超越人類（病理）生理學(xué)，并融合任何現(xiàn)有的增值技術(shù)。動態(tài)MPS技術(shù)在生命科學(xué)中的突破性潛力被廣泛報道：最近對芯片上器官研究的薈萃分析表明，動態(tài)MPS技術(shù)已經(jīng)超越了正常的人類生理學(xué)，并開始融入病理生理學(xué)的各個方面（Shoji et al，2023）。使用動態(tài)MPS技術(shù)探索了66種不同的疾病類型，結(jié)果已發(fā)表在2181份同行評審期刊上。此外，動態(tài)MPS工具已被大量文章用于心血管、肝臟、胰腺、膽汁、肌肉骨骼、神經(jīng)、呼吸、腎臟和皮膚領(lǐng)域的藥物發(fā)現(xiàn)。因此，動態(tài)MPS將為廣泛的研究應(yīng)用帶來突破性發(fā)現(xiàn)的潛力，包括實現(xiàn)候選藥物與人類相關(guān)的功效和安全性研究，以及為人類疾病的機制提供更深入的見解的期望已經(jīng)實現(xiàn)。

IQMPS附屬機構(gòu)最近的一篇綜述介紹了MPS疾病模型的現(xiàn)狀，并描述了六個疾病領(lǐng)域的顯著例子：癌癥、肝臟/腎臟疾病、呼吸道疾病、神經(jīng)退行性疾病、胃腸道疾病和選擇罕見疾病（Baker et al，2024；Irrechukwu et al，2023）。在血管疾病建模（Ingber，2022；Shakeri et al，2023）和基礎(chǔ)遺傳研究（Palasantzas et al，2023）等方面審查了動態(tài)MPS使用的研究亮點。在報告期內(nèi)，各個實驗室和研究項目應(yīng)用了各種協(xié)同突破技術(shù)，以幫助改善藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的動態(tài)MPS實驗的總體結(jié)果。此外，研討會參與者看到，如果合成生物學(xué)方法（將工程原理與生物技術(shù)技術(shù)（例如基因組編輯）相結(jié)合，以修飾生物體或創(chuàng)造新生物體）與動態(tài)MPS融合以增強基礎(chǔ)研究平臺，那么藥物發(fā)現(xiàn)進展的速度和廣度將會帶來巨大好處（圖2，右框）。此外，還可以使用動態(tài)MPS探索最新的新藥開發(fā)，以加速其采用。抗體形式、寡聚酸療法、細胞外囊泡療法以及細胞和基因療法是主要候選藥物。使用人肺芯片評估腺病毒載體介導(dǎo)的基因療法的傳遞（Li et al，2019）并發(fā)現(xiàn)新的廣譜抗病毒RNA療法（Si et al，2022）以及基于人類腎臟和肝臟類器官的多器官芯片模型，以研究間充質(zhì)間質(zhì)細胞來源的細胞外囊泡的治療效果（Nguyen et al，2022）是后者的典型例子。對智商MPS附屬機構(gòu)的全面回顧描述了動態(tài)MPS如何加速寡核酸療法（Ramsden et al，2022）和細胞療法（Candarlioglu et al，2024）的發(fā)展。

就內(nèi)容而言，新的動態(tài)MPS方法的機會在于以下領(lǐng)域：

1）對復(fù)雜的人類生理學(xué)和病理生理學(xué)（例如發(fā)育、代謝、免疫、行為神經(jīng)科學(xué)）進行建模，并描述環(huán)境和藥物暴露的長期、系統(tǒng)和發(fā)育健康影響。

2）在關(guān)鍵領(lǐng)域（例如癌癥、精神病學(xué)、眼科、衰老、生殖健康）跨物種翻譯。

3）用于評估生物療法的人類特定模型在動物研究中沒有充分建模，因為靶點、治療機制和毒性大多是人類特定的。

圖3：結(jié)合生物和MPS數(shù)字雙方法，改變醫(yī)療保健和人類生命科學(xué)的精確性

該試驗旨在為兩名不同來源的患者（藍色-中國人；淺黃-白種人）選擇最佳治療方法。它涵蓋了患者捐贈的干細胞的多器官分化（左圖），通過確定患者的疾病（中圖），最后將細胞捐贈者的生物MPS組合暴露于不同的相關(guān)療法，導(dǎo)致每個MPS集的時間依賴性生存或死亡（右圖）。下半部分說明了生物MPS組合方法支持建立數(shù)字組合方法的潛力。后者包括基于來自健康和患病生物MPS集（左側(cè)和中間面板）的數(shù)據(jù)對每位患者行為各方面進行的計算機模擬。最后，可以生成兩位患者（MPS數(shù)字孿生技術(shù)）治療結(jié)果的數(shù)字表示。

從長遠來看，動態(tài)MPS方法也可以充分發(fā)揮其在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛力。生物MPS組合對例如治療事件的體外模擬與相應(yīng)CoU的相同治療事件的計算機模擬之間的相互作用有可能生成相應(yīng)的數(shù)字組合，這支持通過反饋循環(huán)優(yōu)化基于生物孿生技術(shù)的治療試驗。生物學(xué)和數(shù)字組合方法的結(jié)合使用將為相應(yīng)的人類組合（患者）帶來最終水平的預(yù)測。

因此，研討會參與者根據(jù)個體化生物MPS組合治療試驗數(shù)據(jù)概述了假設(shè)的"最佳治愈"預(yù)測。此外，他們提出了一種逐步通過計算機模擬、機器學(xué)習(xí)和計算的策略，為每個患者在MPS生命周期中的治療事件生成MPS數(shù)字組合（圖3）。

為不同種族的兩個人做了一個假設(shè)的"最佳治療"預(yù)測案例。據(jù)推測，這兩名患者捐贈了組織樣本，從而可以創(chuàng)建iPSC庫并產(chǎn)生含有成人干細胞的健康和患病類器官，以更好地可視化此類病例的整個潛在未來生命周期。iPSC庫已經(jīng)廣泛用于基礎(chǔ)研究。它們提供重復(fù)、無限制地獲取來源和質(zhì)量良好的供體細胞。此外，還經(jīng)常提供有關(guān)種族、性別、遺傳學(xué)等的信息。

然而，重新編程的iPSC失去了對臨床相關(guān)疾病表型的發(fā)展至關(guān)重要的大部分表觀遺傳特征，因此可能無法反映與一生中獲得的不具有遺傳原因的疾病相關(guān)的生理變化。

在第一步中，解凍來自每位捐贈者的一瓶iPSC，并將所有感興趣的類器官和細胞類型生成到所需的規(guī)模，以組裝來自每位捐贈者的相應(yīng)健康多器官相同MPS芯片集。然后將所得的類器官和細胞裝載到多器官芯片中，并開始生理“健康"MPS組的長期培養(yǎng)（圖3，左上圖）。在第二步中，在該MPS組所需數(shù)量的芯片中實施所討論的疾病，例如，通過感染、整合原始腫瘤或患病的原始類器官，或者簡單地通過使用來自患有遺傳性疾病的捐贈者的細胞。這導(dǎo)致病理生理學(xué)“患病"MPS集，其模擬了兩名供體中每一個基于MPS的多器官背景上疾病的關(guān)鍵特征（圖3，上中圖）。

在最后一步中，將每位患者的患病生物MPS孿生技術(shù)分為暴露于MPS的試驗的每個組的隊列。治療方法的范圍可以從化學(xué)和生物制劑到細胞和基因療法或所有這些的組合。健康對照組由一組健康MPS組組成。隊列的長期培養(yǎng)持續(xù)進行，直到達到主要終點（例如生存/死亡），并且生成的數(shù)據(jù)為選擇最佳生存期（例如，健康對照隊列的生理學(xué)的最佳逼近）提供了證據(jù)(Fig.3、左上圖）。

圖3下圖中所示的MPS數(shù)字組合方法意味著基于i）前兩個步驟的計算機模擬，ii）第三步的生物MPS治療試驗數(shù)據(jù)，以及iii）可用于每個患者和這種類型疾病的任何其他相關(guān)現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)的建模，為每個捐贈者的患者特定治療事件創(chuàng)建MPS數(shù)字組合。MPS數(shù)字組合是通過計算機模擬、機器學(xué)習(xí)、計算和人工智能的應(yīng)用生成的，而計算機模擬本身也可以提供反饋，以優(yōu)化各自的生物MPS組合試驗設(shè)計或向純粹的計算機臨床試驗?zāi)Ｐ瓦~進。

研討會參與者相信，如果這種混合生物和MPS數(shù)字組合策略的要素成為學(xué)術(shù)界和工業(yè)界研究層面現(xiàn)有的先進生物MPS模型的現(xiàn)實，那么該領(lǐng)域的數(shù)據(jù)交叉?zhèn)鞑⒊手笖?shù)級增長。來自這些健康、患病和接受治療的MPS組合的不斷增長的數(shù)據(jù)流將使動態(tài)MPS和計算機模型之間的訓(xùn)練和反饋循環(huán)成為可能，從而加速突破性的發(fā)現(xiàn)研究。應(yīng)盡早考慮數(shù)據(jù)庫需求和基礎(chǔ)設(shè)施，以便在發(fā)現(xiàn)和研究中成功實施這一策略。從長遠來看，應(yīng)考慮生物學(xué)和數(shù)字組合方法的相關(guān)資格措施，以將該策略轉(zhuǎn)化為藥物開發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面不斷改進的預(yù)測。

研討會參與者概述了下一階段改進動態(tài)MPS建模的進一步建議（請參閱第7節(jié)方框1）。

4 全球行業(yè)內(nèi)相關(guān)方面溝通差距是否得到解決？

上一次研討會的參與者在關(guān)于2020年基于生物啟發(fā)的MPS的t4報告中得出結(jié)論，四個關(guān)鍵利益相關(guān)者群體（學(xué)術(shù)界、供應(yīng)商、用戶行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)）之間沒有進行有效的全球溝通（Marx et al，2020）。因此，他們提出了幾項改善情況的建議，目前的狀況總結(jié)如下。

建議

建立一個國際MPS協(xié)會（IMSS），代表北美、歐洲、亞洲和世界其他地區(qū)的利益相關(guān)者活動，以該領(lǐng)域現(xiàn)有的當(dāng)?shù)厣鐣Y(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。

表1：前三屆MPS世界峰會的關(guān)鍵績效指標(biāo)

NCATS在有針對性的征集申請（NOT-TR-20-005）中發(fā)揮了主導(dǎo)作用，以確定建立和運營MPS世界大會和MPS國際學(xué)會的合適候選人。NCATS還提供了45萬美元的資金來加快這一進程（約翰·霍普金斯大學(xué)CAAT在NIH同行評審程序后獲得了授予）。首屆MPS世界峰會隨后于2022年在美國新奧爾良舉行，第二屆世界峰會于2023年在德國柏林舉行，第三屆世界峰會于20243年在美國西雅圖舉行。2023年，歐洲器官芯片協(xié)會（EUROoCS）跳過了年會，轉(zhuǎn)而參加在德國柏林舉行的MPS世界峰會，并將其主題融入MPS峰會計劃中。表1說明了峰會系列活動的成功開始。

在前兩屆MPS世界峰會期間，國際MPS協(xié)會（IMPSS）成立，并于2023年合法成立并全面運營。IMSS包括大陸分會，例如亞太分會或歐洲分會，日本MPS倡議⁵等當(dāng)?shù)厣鐣谄涞乩韺用鎱f(xié)調(diào)活動和合作。IMSS概述了全球該領(lǐng)域的主要活動和新發(fā)展，并分享和推廣知識，以支持將最終用戶要求集成到早期開發(fā)中，以最大限度地提高給定基于MPS的模型、方法或分析的結(jié)果和使用。IMPSS不僅負(fù)責(zé)組織以MPS為重點的會議，還負(fù)責(zé)組織國際會議的特別會議，例如毒理學(xué)學(xué)會年會和生命科學(xué)中替代品和動物使用世界大會。

關(guān)于社會主要目標(biāo)的建議和各自取得的成就

-組織一年兩次的生物學(xué)MPS世界大會，在EUROoCS（輪流舉辦）的領(lǐng)導(dǎo)下為所有利益相關(guān)者提供溝通平臺。

在過去幾年中，年度EUROoCS會議的參與者人數(shù)從464人（EUROoCS2022，法國格勒諾布爾）增加到664人（EUROoCS2024，意大利米蘭），摘要數(shù)量從218份（56份口頭，162份海報）增加到370份（64份口頭，274份海報）。

-一旦MPS平臺成熟到可以滿足其需求，就立即讓新的利益相關(guān)者（例如患者團體）參與其中。

患者團體將參與IMPSS，目的是進行溝通和推廣，并增加終端用戶的參與度。

-積極制定和監(jiān)督使用基于MPS的技術(shù)模擬人類生物學(xué)的全球倫理標(biāo)準(zhǔn)。

個人演講和圓桌討論中偶爾會提出倫理問題，但為下一個時期的建議仍然是為持續(xù)討論道德問題和就標(biāo)準(zhǔn)達成一致的可持續(xù)平臺（見方框1）

-協(xié)調(diào)政策制定者的信息以及政府、非政府組織和慈善資助計劃（例如國防高級研究計劃局、創(chuàng)新藥物倡議2、NC3R、比爾·蓋茨和馬克·扎克伯格基金會）關(guān)于該領(lǐng)域資金瓶頸的指導(dǎo)。

NCATS繼續(xù)尋求有關(guān)美國組織芯片研究的公開和透明信息，涉及所有感興趣的群體。有關(guān)組織芯片項目和計劃的全面信息可在NCATS網(wǎng)站上公開訪問⁶。因此，美國資助機構(gòu)/實體在早期階段就了解了該領(lǐng)域的進展。NCATS繼續(xù)與美國聯(lián)邦機構(gòu)合作，例如美國食品和藥物管理局、美國國家航空航天局、生物醫(yī)學(xué)高級研究與開發(fā)局、國防威脅減少局、國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究所、環(huán)境保護局和退伍軍人事務(wù)部。比爾及梅琳達·蓋茨基金會也參與MPS項目資助一段時間。例如，在本報告期內(nèi)，美國巴爾的摩馬里蘭大學(xué)⁷和德國柏林TissuseGmbH⁸成為基于MPS的開發(fā)項目資金的新接受者。與此同時，歐洲的資金在這一領(lǐng)域也變得更加活躍。一方面，歐盟的大型合作項目，如RISKHUNT3R⁹、geneTIGA¹⁰和TOP-GUT¹¹，已將MPS組件納入其項目中，另一方面，基于MPS的項目已在歐盟的項目組合中獲得批準(zhǔn)，如FLAMIN-GO¹²、GUTVIBRATION¹³、EMAPS-SYS¹⁴和Tumor-LN-oC¹⁵，以及UNLOOC¹⁶，由ChipsJointUndertaking及其成員資助。

在荷蘭，荷蘭科學(xué)研究組織授予了兩筆贈款（1，350萬歐元和300萬歐元），用于建立國家基礎(chǔ)設(shè)施hIDT INFRA和專業(yè)知識服務(wù)中心（SCE）：hIDT INFRA StemCells¹⁷和hIDT INFRA OoCDv¹⁸。此外，荷蘭國家增長基金還為NXTGER高科技生物醫(yī)學(xué)生產(chǎn)技術(shù)項目¹⁹撥款7600萬歐元，并為新的無動物生物醫(yī)學(xué)翻譯中心撥款1.25億歐元。哈佛大學(xué)韋茨研究所還獲得了美國生物醫(yī)學(xué)高級研究與開發(fā)局²⁰以及蓋茨基金會²¹的資助。NC3R在MPS技術(shù)的不同呼吁中授予了項目²²。最近發(fā)表了一篇關(guān)于歐洲器官芯片研究的全面評論（Leonel da Silva和Blasimme，2023）。日本的一個項目旨在開發(fā)關(guān)鍵評估技術(shù)，旨在實現(xiàn)再生藥物和基因療法產(chǎn)業(yè)化，該項目由日本醫(yī)學(xué)研究開發(fā)機構(gòu)資助（Ishida，2021）。

因此，已經(jīng)建立了更好的溝通，有效地將這些目標(biāo)群體，特別是在美國、歐洲和日本聚集在一起。通過這些交流渠道獲得的經(jīng)驗現(xiàn)在可以通過IMPSS的區(qū)域分會/分會在世界范圍內(nèi)傳播。

-為全球該領(lǐng)域的年輕科學(xué)家和技術(shù)人員建立可持續(xù)研討會和培訓(xùn)計劃。

本建議主要指活躍在某個地理區(qū)域或國家的區(qū)域分會和協(xié)會的活動。在歐洲，EUROoCS以入門級EUROoCS學(xué)院以及理論/實踐EUROoCS暑期學(xué)校系列的形式為進入充滿活力的MPS領(lǐng)域的新專業(yè)人士開設(shè)培訓(xùn)活動。此外，每月一次的EUROoCS網(wǎng)絡(luò)研討會系列已經(jīng)開始，其中包括MPS/芯片上器官領(lǐng)域的高級和初級專家的研究更新。

在韓國，韓國先進替代測試會議于2023年9月8日舉行，以"迎接未來：先進替代測試"為主題，成為有意義的國際學(xué)術(shù)交流以及國內(nèi)外與先進替代測試相關(guān)的行業(yè)、學(xué)術(shù)界、研究中心和醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)的場所，為國家生物健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展做出貢獻。

關(guān)于縮小溝通差距的進一步建議

-學(xué)術(shù)界：通過微流體MPS支持僅專注于基礎(chǔ)和應(yīng)用科學(xué)發(fā)現(xiàn)的開放獲取期刊

-CAAT歐洲：每四年重復(fù)一次關(guān)于生物啟發(fā)MPS的CAAT利益相關(guān)者研討會。

到目前為止，CAAT關(guān)于受生物啟發(fā)的MPS的研討會已定期舉辦四年，相應(yīng)的第四次研討會報告也相應(yīng)地開放發(fā)布。下一屆CAAT關(guān)于生物學(xué)啟發(fā)MPS的研討會預(yù)計于2027年舉辦。

總而言之，研討會參與者得出的結(jié)論是，自2022年以來每年舉行的MPS世界峰會和建立IMPSS，已有效彌補了2020年報告中提到的利益相關(guān)者溝通差距。區(qū)域分會已經(jīng)成立：亞太分會在第二屆MPS世界峰會上成立。關(guān)于監(jiān)管接受和相關(guān)資格活動的建議進展較少。然而，2022年12月的FDA現(xiàn)代化法案2.0開啟了合格的芯片器官（MPS）解決方案作為有效的臨床前評估工具的可能性。最終，這種替代測試方法的使用將有助于減少藥物測試中的動物數(shù)量。歐洲藥品管理局（EMA）在其至2025年的監(jiān)管科學(xué)戰(zhàn)略中明確概述了遵循3R的新型體外和計算機模擬方法（例如復(fù)雜的體外系統(tǒng)，包括MPS）的使用和資格的建議。這些工作由EMA3R工作組協(xié)調(diào)，涵蓋人用和獸藥產(chǎn)品的應(yīng)用。

研討會參與者詳細介紹了他們在下一個時期通過IMPSS改善社區(qū)溝通的進一步建議（見第7節(jié)方框2）。

5 如何實現(xiàn)監(jiān)管認(rèn)可的基于MPS的決策？

2019年生物學(xué)啟發(fā)MPS研討會（Marx et al，2020）指出了一個"監(jiān)管接受困境"，因為從監(jiān)管角度來看，行業(yè)中用于內(nèi)部決策的基于MPS的檢測試劑盒都沒有經(jīng)過資格或驗證，因此數(shù)據(jù)可用于藥物審批過程。MPS儀器和芯片的標(biāo)準(zhǔn)化水平較低以及基于MPS的檢測試劑的內(nèi)部特征水平仍然有限被認(rèn)為是主要挑戰(zhàn)。2019年研討會的參與者建議采取兩個方面的行動，以加速未來監(jiān)管機構(gòu)對基于MPS的決策的接受：i）支持行業(yè)中基于MPS的檢測試劑盒資格；ii）解決監(jiān)管機構(gòu)層面的監(jiān)管接受困境。在這里，我們總結(jié)了各項建議取得的進展，以實現(xiàn)監(jiān)管機構(gòu)接受的基于MPS的決策。

支持以MPS為基礎(chǔ)的鑒定活動的建議，以及在本報告所述期間取得的相關(guān)進展：

-所有利益相關(guān)者：在監(jiān)管機構(gòu)的指導(dǎo)下，促進美國、歐洲和亞洲基于MPS的方法的定性和資格中心的進一步發(fā)展和建立。讓所有利益相關(guān)者參與此類中心的共同資助，并確保此類中心的定性和資格計劃的協(xié)調(diào)，以避免全球范圍內(nèi)的冗余。

-最終用戶（制藥公司、生物技術(shù)公司）：共同資助或支持各種環(huán)境中基于MPS的檢測試劑盒資格的現(xiàn)有資金，包括研發(fā)中心（還應(yīng)考慮虛擬合同研究組織），以集中對特定CoU的基于MPS的檢測試劑盒進行資格認(rèn)證。這應(yīng)該會降低大型制藥公司以及小型制藥公司和生物技術(shù)公司中基于MPS的檢測的后期采用者的障礙。

呼吸道病毒大流行嚴(yán)重限制了本報告期內(nèi)建立新檢測中心的能力。然而，現(xiàn)有的美國組織芯片測試中心已經(jīng)取得了進展：德克薩斯農(nóng)工大學(xué)組織芯片驗證中心和麻省理工學(xué)院微生理系統(tǒng)定量特征組織芯片技術(shù)轉(zhuǎn)化中心，該中心自2016年以來就獲得了NIH的啟動資金。到2021年，來自兩個中心的組織芯片測試中心團隊將實現(xiàn)財務(wù)獨立和自我維持。麻省理工學(xué)院集團創(chuàng)立了Javelin Biotech，這是一家由風(fēng)險投資支持的公司，專注于組織建模以用于預(yù)測性藥物發(fā)現(xiàn)。德克薩斯農(nóng)工大學(xué)團隊成立了德克薩斯農(nóng)工大學(xué)組織芯片驗證聯(lián)盟，以促進行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)使用組織芯片。

與此同時，匹茲堡大學(xué)資助了組織芯片數(shù)據(jù)中心，為每個器官平臺建立數(shù)據(jù)庫。最近報告稱，在使用此類數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建復(fù)雜疾病的計算機模型（Negi et al，2023）以及對大分子候選藥物作用模式的機制理解（Lefever et al，2022）方面取得了重大成功。這些成功故事在MPS世界峰會期間與社區(qū)分享。因此，自2023年以來，在世界其他地區(qū)建立此類中心的活動有所加強。

韓國邁出了建立充滿活力的MPS資格中心的第一步：Osong-Korea MPS驗證中心，該中心正在合作，通過成為3DMPS25商業(yè)化的主要推動力，支持韓國飛躍為全球生物健康強國。荷蘭正在建立一個名為hDMT INFRA的SCE國家基礎(chǔ)設(shè)施，該基礎(chǔ)設(shè)施將為學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的所有用戶提供MPS/片上組織相關(guān)技術(shù)。第一批SCE目前正在hDMT INFRA內(nèi)建立，將專注于人類成體干細胞和iPSC。hDMT INFRA干細胞使具有成體干細胞和iPSC衍生物的芯片上器官模型群體能夠生成最佳的人體器官和疾病模型。這將通過位于萊頓、烏得勒支和鹿特丹醫(yī)療中心的三個互補的SCE為研究界提供廣泛的服務(wù)來實現(xiàn)。服務(wù)將包括模型的獨立測試和資格認(rèn)證。

-最終用戶（制藥公司，合同研究機構(gòu)）：成為IQ聯(lián)盟的成員，并積極追求基于MPS的檢測鑒定策略。

截至2023年底，IQMPS附屬機構(gòu)已增至26個成員，本報告期內(nèi)，Boehringer Ingelheim、UCB、Incyte、Roche、Servier和DaiichiSankyo加入。IQMPS是制藥和生物技術(shù)公司的合作機構(gòu)，是國際制藥開發(fā)創(chuàng)新與質(zhì)量聯(lián)盟（IQ-聯(lián)盟）的附屬機構(gòu)。它為適當(dāng)?shù)目缰扑幒献骱蛿?shù)據(jù)共享提供了一個全球場所，以促進MPS模型的行業(yè)實施和資格認(rèn)證。這五個工作組活躍在MPS最緊迫的轉(zhuǎn)化領(lǐng)域：戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)合作伙伴關(guān)系、監(jiān)管外展、試點項目、器官型手稿和景觀調(diào)查。適當(dāng)?shù)恼鹿?jié)中引用了與本報告主題相關(guān)的IQMPS附屬機構(gòu)的最新工作。

解決監(jiān)管接受困境的建議，每項建議都是報告期內(nèi)取得的各自進展：

-最終用戶和供應(yīng)商：盡可能公開對基于MPS的測試進行內(nèi)部可行性研究，并具有特定的適用性。

-最終用戶、供應(yīng)商和監(jiān)管機構(gòu)：在最終用戶的監(jiān)督下生成基于MPS的檢測的用例。

第一份在研究性新藥（IND）申請中作為支持證據(jù)提交的動態(tài)MPS數(shù)據(jù)報告于2019年報告（Rumsey et al，2022）。該用例基于賽諾菲應(yīng)用于罕見疾病的基于MPS的動態(tài)模型。該特定IND中新藥理學(xué)數(shù)據(jù)來自慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)疾病的Hesperos傳導(dǎo)速度模型。這支持了II期臨床試驗²⁷，該試驗現(xiàn)已進入III期試驗²⁸。從那時起，最終用戶行業(yè)啟動了越來越多的基于MPS的動態(tài)檢測應(yīng)用的可行性研究和用例。

一項對人類肺泡芯片進行研究的數(shù)據(jù)包含在向FDA提交的IND申請中，該芯片經(jīng)歷周期性呼吸樣變形，以調(diào)查物理力是否影響對病毒感染的先天免疫反應(yīng)，該申請要求將azeliragon納入人體臨床試驗，用于治療住院的呼吸道病毒患者的病毒性肺炎（Bai et al，2022）。

另一個典型的例子是Emulate Inc.的科學(xué)家發(fā)表的關(guān)于動態(tài)肝臟器官芯片在預(yù)測小分子藥物誘導(dǎo)的肝損傷方面的努力CoU，有機芯片開發(fā)商（Ewart et al，2022）。在三位獨立的肝細胞捐贈者中，接觸27種小分子后，肝臟芯片在該CoU中表現(xiàn)出87%的敏感性和100%的特異性。

此外，加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家發(fā)表了一項概念驗證研究，將3D模型、微孔和標(biāo)準(zhǔn)化微流體平臺結(jié)合到肝臟芯片中（Cox et al，2022）。

動態(tài)MPS模型的最終用戶阿斯利康科學(xué)家發(fā)表了最近使用基于動態(tài)人類MPS的骨髓模型進行毒性評估的例子（Cairns et al，2023）。

對灌流血管進行建模的動態(tài)MPS已被應(yīng)用于對毒蛇的影響進行建模，以建立治療蛇咬傷的功效試驗（Bittenbinder et al，2024）Beiersdorf的一個團隊評估了染料木黃酮在人類皮膚-肝臟芯片中的特定途徑代謝和毒代動力學(xué)效應(yīng)。代謝率與人體體內(nèi)觀察到的短半衰期一致。來自該MPS的代謝命運和毒代動力學(xué)的特定途徑信息可能與安全性評估相關(guān)（Tao et al，2024）。

Abbvie的一個團隊研究了MPS方法來確定前藥的藥代動力學(xué)，這是一種用于解決口服給藥后滲透不良的常用策略。MPS方法優(yōu)于傳統(tǒng)模型，如分離酶和transwell（Sharma et al，2024）。

另一個探索動態(tài)MPS平臺的用例的準(zhǔn)備工作通過最近的新聞發(fā)布公開。在2024年4月24日成功舉行EMA創(chuàng)新工作組簡報會后，來自六家制藥公司和MPS平臺供應(yīng)商的跨學(xué)科科學(xué)家聯(lián)盟開始準(zhǔn)備一項人體環(huán)形對比試驗，評估肝臟MPS在預(yù)測藥物誘導(dǎo)的肝損傷和內(nèi)在清除方面的重現(xiàn)性和準(zhǔn)確性²⁹。

雖然這些個別藥物項目的例子或概念驗證研究令人鼓舞，但大多數(shù)此類研究仍未發(fā)表，或者-在正在開發(fā)的活性藥物分子的情況下-由于其保密性質(zhì)，僅在規(guī)定的交付時間后才發(fā)表。當(dāng)作為支持證據(jù)數(shù)據(jù)納入IND或臨床試驗申請或隨后的上市許可申請時，它們至少是，研討會參與者預(yù)計，在未來幾年內(nèi)，社區(qū)將見證可公開訪問的行業(yè)案例研究數(shù)量的指數(shù)級增長，這些案例研究探討了在定義的CoU中動態(tài)的單器官和多器官MPS。

一個由27名作者組成的小組，代表了16家制藥公司在吸收、分布、代謝和排泄（ADME）科學(xué)、臨床前安全性評估、研究毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、動力學(xué)和代謝、早期開發(fā)和發(fā)現(xiàn)生物學(xué)方面的綜合專業(yè)知識，詳細闡述了體外新方法學(xué)（NAM）的現(xiàn)狀和前景，包括動態(tài)MPS，作為動物使用的替代品，在2023年12月發(fā)表的評論中（Stresser et al，2023年）。專家們預(yù)計，獲得CoU資格、常規(guī)監(jiān)管驗收，并最終廣泛部署體外新方法（NAM）候選藥物的安全性評估是漸進的，跨越幾十年。體外NAM確認(rèn)中的時間表考慮，包括基于MPS的動態(tài)測定，在其用于安全性和毒性評估以支持監(jiān)管決策的背景下，已得到FDA/生物制品評價和研究中心的支持（阿維拉 et al，2023）。除了詳細解釋技術(shù)驗證要求外，該出版物強調(diào)，生物學(xué)和毒理學(xué)模型和測定是可以鑒定的。藥物評價和研究中心的NAM鑒定過程旨在確定一種方法可以重復(fù)用于特定的監(jiān)管CoU，要求就每種用途提交驗證數(shù)據(jù)。歐洲藥品管理局在創(chuàng)新專責(zé)小組下設(shè)立了一個專門的免費論壇，供早期對話之用。該論壇向所有持份者開放，不僅包括制藥公司、中小型企業(yè)、學(xué)者和研究人員，還包括公私營資助的財團，例如創(chuàng)新藥物倡議³⁰。

這種對話可以指導(dǎo)利益相關(guān)者進行EMA認(rèn)證。最終，基于MPS的動態(tài)方法必須達到的認(rèn)證水平或嚴(yán)格性取決于如何在監(jiān)管決策過程中使用所得數(shù)據(jù)（即CoU）。如果將此類NAM作為支持性證據(jù)提交審查，則可能不需要進行資格審查，如果它被用來探索藥物的潛在藥理學(xué)或篩選出具有潛在安全責(zé)任的候選藥物，它很可能不需要監(jiān)管機構(gòu)（如EMA或FDA）的資格認(rèn)證。EMA已經(jīng)接受MPS數(shù)據(jù)用于證明藥物的藥理學(xué)。FDA鼓勵提交此類數(shù)據(jù)，但與用于告知監(jiān)管決策的NAM不同，這些用途對監(jiān)管安全決策的重要性較小。

簡要回顧一下第一個靜態(tài)的基于MPS的人體復(fù)合體體外模型的驗證歷史，以實現(xiàn)經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（OECD）基于指南的化學(xué)品/化妝品測試的測試發(fā)布，這對于在該特定領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)監(jiān)管驗收的方法和時間軸具有指導(dǎo)意義。在空氣-液體界面重建人體表皮的體外培養(yǎng)模型。驗證工作持續(xù)了13年，直到2019年驗證了初始測定并翻譯為OECDTG431以測試化學(xué)品對皮膚腐蝕的影響（OECD，2019）。隨后，OECDTG439于2021年發(fā)布，使用靜態(tài)表皮模型測試皮膚刺激（OECD，2021年）。Cosmetics Europe，化妝品和個人護理行業(yè)的歐洲貿(mào)易協(xié)會，在2017年參與了由德國漢堡的拜爾斯多夫公司主導(dǎo)提出的一項計劃，目的是評價這種重建的人表皮模型的動態(tài)MPS共培養(yǎng)物的應(yīng)用價值，所述模型整合到供應(yīng)商TissUse GmbH（柏林，德國）的商業(yè)化微流控系統(tǒng)HUMMIC類器官串聯(lián)培養(yǎng)平臺中。

HUMMIC的二聯(lián)芯片Chip2平臺支持經(jīng)驗證的人體皮膚模型與合格的人體3D肝臟細胞球模型的循環(huán)串聯(lián)。多年來，由最終用戶拜爾斯多夫領(lǐng)導(dǎo)并由歐洲化妝品委員會監(jiān)督的驗證程序已經(jīng)產(chǎn)生了資格專業(yè)知識，并生成了一組數(shù)據(jù)，用于研究藥物代謝動力學(xué)、第一途徑代謝、毒理學(xué)、和毒性動力學(xué)（Brandmair et al，2024；Kühnl et al，2021；Tao et al，2021；Tao et al，2024年）。該鑒定過程由各種用例驅(qū)動，不斷改進模型的性能參數(shù)和相應(yīng)CoU的測定方法。最終導(dǎo)致在動態(tài)雙穩(wěn)態(tài)中取代表皮模型的研究。該程序在人體動態(tài)雙器官模型測試設(shè)置中生成關(guān)于所選CoU的可再現(xiàn)數(shù)據(jù)，因此為化學(xué)品測試領(lǐng)域的進一步驗證工作提供了良好的基礎(chǔ)，例如，毒理學(xué)。所獲得的專業(yè)知識現(xiàn)在可以同樣有效地應(yīng)用于藥物開發(fā)的驗證程序。已經(jīng)提出了一種驗證過程（包括連續(xù)質(zhì)量控制措施），該過程偏離了經(jīng)典的OECD程序，但有望更快（Pamies et al，2024）。

—監(jiān)管機構(gòu)：就美國、歐洲及亞洲監(jiān)管機構(gòu)在美國食品及藥物管理局的監(jiān)管下，接受生物啟發(fā)的多用途血清分析法進行藥物測試的各方面事宜，編制一份立場文件。這份立場文件應(yīng)可指導(dǎo)申辦者了解有關(guān)機構(gòu)如何根據(jù)個案處理數(shù)據(jù)。

呼吸道病毒疫情再次嚴(yán)重限制了國際面對面交流至少兩年半。

盡管如此，由于NIH組織芯片計劃，IQMPS附屬機構(gòu)和FDA之間在美國建立了良好的溝通結(jié)構(gòu)，因此能夠就藥物開發(fā)中復(fù)雜體外模型的評價和采用的觀點舉行研討會（Baran et al，2022年）。新冠疫情結(jié)束后，立即恢復(fù)與其他國家和地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)的呼吸道病毒大流行病。該建議在下一個時期仍然有效（見第7節(jié)方框1）。

2011年起草了關(guān)于3R檢測方法監(jiān)管驗收原則的EMA指南。

監(jiān)管驗收不僅應(yīng)視為將新的3R檢測方法納入監(jiān)管檢測指南（可以是EMA指南），也可作為人用或獸用國際協(xié)調(diào)會議（ICH）發(fā)布的國際指南。監(jiān)管驗收還包括對使用新的3R檢測方法（尚未）獲得的結(jié)果的逐案驗收。包括在監(jiān)管決策的特定指南中。該指南中提供了監(jiān)管驗收的高級別標(biāo)準(zhǔn)，包括定義的測試方法的可用性，在特定CoU中的相關(guān)性和局限性的證明，該準(zhǔn)則還允許自愿提交3R測試方法生成的數(shù)據(jù)，同時生成數(shù)據(jù)使用現(xiàn)有方法，僅用于評估監(jiān)管可接受性。EMA于2017年舉辦了一次研討會，以促進歐洲監(jiān)管環(huán)境、最終用戶和方法開發(fā)者之間的早期對話，以推動所有利益相關(guān)者就MPS技術(shù)的認(rèn)證需求進行合作。

EMA3Rs工作組目前正在修訂其關(guān)于3Rs檢測方法監(jiān)管驗收原則的指南，以納入包含MPS（包括器官芯片模型）特定CoU資格標(biāo)準(zhǔn)的附件³¹。此外，還成立了國際藥品監(jiān)管機構(gòu)3Rs工作組，以努力協(xié)調(diào)NAM的監(jiān)管驗收標(biāo)準(zhǔn)。

—監(jiān)管機構(gòu)：建立一個標(biāo)準(zhǔn)化的年度會議形式，召集來自美洲、歐洲、亞洲和其他地區(qū)的藥品、食品和生物制劑領(lǐng)域的監(jiān)管機構(gòu)，以協(xié)調(diào)監(jiān)管科學(xué)，跟蹤和分析監(jiān)管層面的基于MPS的數(shù)據(jù)（例如，試驗用藥品檔案，IND），并組織制定基于MPS的試驗的ICH指南，以取代現(xiàn)有的基于動物的ICH指南。

由于大流行，這項建議未能在上一個報告期執(zhí)行，因此將結(jié)轉(zhuǎn)到下一個報告期（見第7節(jié)方框3）。

研討會的與會者得出結(jié)論認(rèn)為，在對候選藥物的臨床前測試以及制藥和生物技術(shù)行業(yè)的內(nèi)部決策中，基于MPS的檢測方法取得了重大進展。此外，體外NAM和基于MPS的動態(tài)檢測方法已經(jīng)獲得了政治支持和曝光率，至少在美國和歐洲是如此。在本報告所述期間，新的高級別政策聲明證明了這一點：202132年EMA減少動物試驗的行動和美國FDA現(xiàn)代化法案2.0。后者沒有改變?nèi)魏维F(xiàn)有法規(guī)，但特別提到的基于細胞的測定，（如器官芯片）和生物打印或計算模型作為非臨床研究的一部分。（之前為臨床前）測試組合（Adashi et al，2023年）。這些活動吸引了公眾的關(guān)注，只有歐盟（EU）全面禁止化妝品動物試驗，2013年生效，這是歐盟理事會和議會在2003年設(shè)定的最后期限，也是美國環(huán)境保護署在2019年承諾到2035年逐步淘汰所有哺乳動物試驗的最后期限（美國環(huán)保署最近放棄了后一個最后期限（格林非臨床測試方法也已經(jīng)涵蓋了上述歐盟的模式。歐盟制藥立法的當(dāng)前改革提案33明確將"非臨床"定義為在體外、計算機或化學(xué)中進行的研究或測試，或與藥品安全性和有效性研究相關(guān)的非人類試驗。此類試驗可能包括簡單和復(fù)雜的基于人類細胞的試驗、MPS（包括器官芯片）、計算機建模、其他非人類或基于人類生物學(xué)的試驗方法以及基于動物的試驗。盡管有這些聲明和一些相應(yīng)的程序，但只有少數(shù)NAMs的例子，其中沒有一個來自MPS，已經(jīng)提交給CDER，并對產(chǎn)品安全評估做出了貢獻，例如，在皮膚敏化和光毒性電位的體外評估中。然而，這些和其他現(xiàn)成的和驗證過的NAMs只解決了有限數(shù)量的非臨床問題。從nam生成的非臨床數(shù)據(jù)目前可以提交給現(xiàn)有的應(yīng)用程序，以及證明其有效性所需的信息（Avila等，2023）。動態(tài)MPS的一個障礙是，用于工業(yè)決策的只有少數(shù)特征良好的MPS模型的商業(yè)可用性有限。相比之下，在非臨床動物研究中通常評估約50個組織。在過去的幾年里，在學(xué)術(shù)環(huán)境中，在動態(tài)MPS中實施了一個不斷增長的器官組合，取得了巨大的進展（Shoji等，2023）。然而，他們的CoU資格仍然是一項艱巨的長期任務(wù)。

在實踐中，制藥行業(yè)中使用的基于MPS的動態(tài)方法都沒有資格在知情的監(jiān)管環(huán)境中進行關(guān)鍵決策，例如批準(zhǔn)過程。圖4說明了動態(tài)MPS在醫(yī)療保健中使用的質(zhì)量管理場景。

ICH指南提供了關(guān)于新藥批準(zhǔn)要求的指南，如新的化學(xué)實體、生物實體或細胞和基因療法，而基于MPS的動態(tài)診斷的驗證，以告知患者的精確醫(yī)學(xué)方法，由質(zhì)量要求支持的體外診斷法規(guī)管理，如ISO13485/21CFR820。藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)是制藥行業(yè)關(guān)鍵安全性研究和臨床試驗實驗室對患者進行體外診斷試驗的強制性標(biāo)準(zhǔn)。除了動態(tài)MPS的這兩個最終用戶組外，合同研究組織行業(yè)可以為需要這種高質(zhì)量背景的制藥贊助商建立一些合同安全性測試（圖4，上面的黃色虛線方塊）。

藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范實驗室須接受認(rèn)證機構(gòu)的定期外部審核。據(jù)研討會與會者所知，這些實驗室目前尚未實施動態(tài)MPS。

大多數(shù)采用動態(tài)MPS的研究和開發(fā)活動都是在傳統(tǒng)的研究實驗室中進行的，無論是否有既定的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)則，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都由實驗室管理人員決定。參與的科學(xué)家的專業(yè)知識決定了這些實驗室的質(zhì)量水平。來自所有利益相關(guān)者群體的實驗室-學(xué)術(shù)界，供應(yīng)商，最終用戶和監(jiān)管機構(gòu)-屬于這一類（圖4，白色填充的虛線方塊）。制藥行業(yè)實驗室的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要由法律的和知識產(chǎn)權(quán)考慮因素驅(qū)動。

過去已制定了規(guī)范該領(lǐng)域使用的體外技術(shù)的指導(dǎo)文件。已制定了一項良好細胞和組織培養(yǎng)規(guī)范（GCCP）2.0指南，用于體外NAM的操作，包括動態(tài)MPS（Pamies et al，2022），許多使用動態(tài)MPS的研究實驗室自愿遵守該標(biāo)準(zhǔn)。（Pamies et al，2024）。

圖4：在醫(yī)療保健中使用基于MPS的動態(tài)方法的質(zhì)量管理前景

學(xué)術(shù)實驗室（灰色）、供應(yīng)商實驗室（綠色）、監(jiān)管實驗室（棕色）和最終用戶實驗室（藍色）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平與方法的擬議標(biāo)準(zhǔn)化程度（取決于其預(yù)期用途）成圖，黃色填充的虛線方塊表示需要外部審核的質(zhì)量水平。

2018年4月發(fā)布了OECDGD289《體外試驗方法良好規(guī)范》，用于開發(fā)和實施人體安全性評估（GIVIMP）中的體外試驗方法。該指南旨在通過應(yīng)用所有必要的良好科學(xué)，從體外方法開發(fā)到體外方法實施的技術(shù)和質(zhì)量實踐，以供監(jiān)管使用。最后，IQMPS附屬機構(gòu)推薦了復(fù)雜體外模型的開發(fā)、鑒定和實施指南，包括動態(tài)MPS，促進資格審查工作（Ekert et al，2020年）。研討會與會者強調(diào)，用于藥品決策的合格監(jiān)管接受方法的時間可能非常不同，取決于行業(yè)細分這導(dǎo)致了不同的資格要求，可以通過靈活的質(zhì)量管理和適用的資格認(rèn)證方法來滿足（Pamies et al，2024）。

動態(tài)MPS支持的疾病機制的開創(chuàng)性基礎(chǔ)研究、早期發(fā)現(xiàn)和大多數(shù)科學(xué)工作假設(shè)都源于學(xué)術(shù)實驗室。此類制藥和生物技術(shù)實驗室可以使用動態(tài)MPS進行疾病建模、早期藥物發(fā)現(xiàn)、探索性研究、初級藥理學(xué)、前瞻性和回顧性研究毒理學(xué)、和功效測試。監(jiān)管機構(gòu)在這些類型的實驗室中基于動態(tài)MPS進行監(jiān)管科學(xué)。MPS供應(yīng)行業(yè)運營此類實驗室以開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化生物模型和CoU測定。

研討會與會者提供了他們關(guān)于在下一個時期加快監(jiān)管決策的進一步建議的細目（見第7節(jié)方框3）。

6 在中國如何發(fā)表的與MPS相關(guān)的重要研究？

近年來，在科研產(chǎn)出和高影響力研究方面，中國已趕上美國（瓦格納 et al，2022）³⁵。中國以中文出版的科學(xué)文獻占很大比例。

最近對2010年后通過Ovid³⁶、PubMed³⁷、Scopus³⁸和WebofScience³⁹存放在文獻數(shù)據(jù)EMBASE中的器官芯片研究出版物進行了嚴(yán)格的全球薈萃分析，確定了2181篇相關(guān)研究文章，其中美國占812篇文章（37%），其次是歐洲研究區(qū)，有746篇文章（34%），中國202篇（9%）（Shoji et al2023）。分析使用英語數(shù)據(jù)庫。研討會參與者有興趣了解是否有關(guān)于生物啟發(fā)的MPS的有價值的中文文獻流，這些文獻流是那些中文不流利的社區(qū)成員由于語言障礙而錯過的。為了粗略了解芯片上的器官，針對目前只有中文版的芯片領(lǐng)域，研討會的參與者使用相同的器官芯片相關(guān)檢索詞目錄，比較了中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）和PubMed數(shù)據(jù)庫中科學(xué)出版物的點擊量。CNKI是中國廣泛使用的學(xué)術(shù)文獻數(shù)據(jù)庫，涵蓋了科學(xué)、工程、生物醫(yī)學(xué)、生物工程、生物醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)工程、生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)工程、生物醫(yī)學(xué)、生物農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)、社會科學(xué)、法律、教育、人文、經(jīng)濟、管理、工程和技術(shù)。數(shù)據(jù)庫利用了國內(nèi)廣泛的資源，包括學(xué)術(shù)期刊、碩士和博士論文、會議記錄、科學(xué)報告和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，主要以中文出版。特別是CNKI收集了400多個，2000篇博士論文和500萬篇碩士論文，其中大部分包含EMBASE、PubMed、Scopus或WebofScience未涵蓋的未發(fā)表研究。相比之下，PubMed數(shù)據(jù)庫包含超過3600萬篇生物醫(yī)學(xué)文獻的引文和摘要。

它不包括全文期刊文章；PubMed中的引文主要來自生物醫(yī)學(xué)和健康科學(xué)以及相關(guān)學(xué)科，如生命科學(xué)，行為科學(xué)，化學(xué)科學(xué)和生物工程。因此，這兩個數(shù)據(jù)庫在范圍上非常不同，并且基于不同細節(jié)的源材料。但是，它們?yōu)橹袊蛧H上的MPS研究人員提供了第一個相關(guān)信息來源。

根據(jù)補充資料2所述方法，于2023年6月24日將相關(guān)術(shù)語應(yīng)用于PubMed和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫進行調(diào)查。共有43個調(diào)查術(shù)語與10個人類系統(tǒng)中的9個相關(guān)，在PubMed數(shù)據(jù)庫中產(chǎn)生了967個點擊率，其中17個與8個人類系統(tǒng)相關(guān)的術(shù)語在中文數(shù)據(jù)庫中也產(chǎn)生了3606個點擊率。這個簡短、粗略的快照為研討會參與者提供了充分的證據(jù)，證明中國CNKI數(shù)據(jù)庫中存儲的器官芯片文獻很可能包含有價值的科學(xué)成果，這些成果目前對于不精通中文的全球MPS社區(qū)成員來說是無法訪問的。其他地區(qū)可能也是如此，例如日本，在那里基于MPS的研究正在進行，母語文章是科學(xué)交流的常用工具。因此，他們建議采取機制和行動，將中國學(xué)術(shù)MPS出版物組合中的相關(guān)高質(zhì)量數(shù)據(jù)集提供給英語MPS社區(qū)，反之亦然。以方便所有感興趣的中國科學(xué)家以其母語隨時了解全球MPS社區(qū)的發(fā)展情況（見第7節(jié)框1）。這些建議也適用于未來可能以當(dāng)?shù)卣Z言出版MPS相關(guān)科學(xué)文獻的其他地區(qū)，如日本或南美。

7 為下一階段準(zhǔn)備的信息和建議

2015年路線圖中所述的從2020年起有機體將在工業(yè)上適用的期望并沒有實現(xiàn)。相反，靜態(tài)和動態(tài)單器官和多器官MPS現(xiàn)在被廣泛應(yīng)用于全球?qū)嶒炇业亩鄠€應(yīng)用領(lǐng)域。第一個將基于MPS的模型和測定與計算建模和計算機模擬相結(jié)合的混合方法已經(jīng)報道。強大的聯(lián)盟，如IQMPS附屬公司，主張其CoU資格用于內(nèi)部最終用戶決策，并從長遠來看，用于知情的監(jiān)管授權(quán)。然而，盡管研究活動快速增加，方法開發(fā)和最終用戶實驗室內(nèi)部決策標(biāo)準(zhǔn)化取得了合理進展，這些方法都還沒有達到支持關(guān)鍵的、知情的監(jiān)管決策的資格水平。因此，2015年路線圖的另一個期望還沒有實現(xiàn)。

因此，2023年研討會的參與者根據(jù)他們的知識和信念更新了未來15年的MPS路線圖（圖5）。

在快速增長的學(xué)術(shù)領(lǐng)域，短期重點是增加MPS的生物學(xué)復(fù)雜性，例如血管化、神經(jīng)支配、免疫、機械和電線索以及微生物組研究，并實現(xiàn)新的功能讀數(shù)，例如非侵入性光學(xué)分析。人類生物體芯片解決方案的研究和開發(fā)已成為長期目標(biāo)，而先進的疾病建模與計算藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、ADME和QIVIVE建模相結(jié)合，計算機模擬是一種媒介學(xué)術(shù)界的長期關(guān)注。這將為創(chuàng)建MPS數(shù)字組合提供基礎(chǔ)。后者是未來十年內(nèi)進展的主要挑戰(zhàn)。器官芯片系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)想在所有層面上，并沿著明確定義的標(biāo)準(zhǔn)化路線圖。

圖5：基于MPS的動態(tài)患者利益和動物福利路線圖

基于MPS的預(yù)期動態(tài)進展在學(xué)術(shù)界（灰色）、供應(yīng)商行業(yè)（綠色）和最終用戶行業(yè)中突出顯示（深藍色）和監(jiān)管機構(gòu)（棕色）在未來15年。新的動態(tài)單器官翻譯（淺紅色箭頭）或多器官（淺藍色箭頭）生物MPS方法進入最終用戶和監(jiān)管驗收說明。此外，示出了利益相關(guān)者之間的組合生物和新MPS數(shù)字孿生技術(shù)的轉(zhuǎn)移（灰色、淺藍色和紅色箭頭的組合）。

MPS供應(yīng)商行業(yè)目前專注于優(yōu)化芯片設(shè)計和不斷增長的標(biāo)準(zhǔn)化新器官模型組合。中期目標(biāo)是提高自動化水平，并在MPS平臺中實現(xiàn)新穎的讀數(shù)。

來自學(xué)術(shù)界和供應(yīng)商行業(yè)的優(yōu)化MPS解決方案的持續(xù)流，與內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)化流程相結(jié)合，將使最終用戶能夠在機制研究、主要藥理學(xué)、療效測試、計算藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、以及ADME和QIVIVE模型用于內(nèi)部決策。在未來十年中，MPS-因此，與監(jiān)管機構(gòu)的互動，以獲得科學(xué)建議，預(yù)計將同時增加對關(guān)鍵安全性研究的關(guān)注。行業(yè)對投資MPS作為藥物測試替代模型的強烈興趣和承諾是顯而易見的，不同公司的大量有針對性的投資強調(diào)了這一點，一個典型的例子是羅氏最近開設(shè)了自己的人類生物學(xué)研究所（IHB），該研究所致力于類器官、人類模型系統(tǒng)和轉(zhuǎn)化生物工程的研究。

對于制藥行業(yè)和醫(yī)療保健系統(tǒng)來說，有吸引力的長期目標(biāo)通常也是基于生物MPS孿生技術(shù)的（非）臨床治療試驗和實施個性化的治療結(jié)果預(yù)測。

開發(fā)人員和最終用戶之間需要就實現(xiàn)這一目標(biāo)的需求和差距進行交流。

監(jiān)管機構(gòu)將繼續(xù)通過監(jiān)管科學(xué)增加對MPS的參與。預(yù)計在未來十年內(nèi)，將加大對基于MPS的研究的科學(xué)建議的力度，并在IND申請中審查越來越多的基于MPS的數(shù)據(jù)集。然而，基于經(jīng)驗證的基于MPS的測定的新藥的知情批準(zhǔn)具有非常長期的監(jiān)管前景。隨后，最長期的監(jiān)管目標(biāo)是為基于MPS的檢測制定ICH或OECD指南。

為今后幾年制定了建議，以解決獲得科學(xué)工具和資源的瓶頸問題（插文1），通過IMPSS和EUROoCS進一步改善社區(qū)溝通（插文2），并加快行動，以實現(xiàn)動態(tài)的MPS知情監(jiān)管決策（插文3）。

MPS有可能改變基礎(chǔ)研究、醫(yī)療保健和動物福利。未來五年的重點是增加生物復(fù)雜性，改進現(xiàn)有的和增加新的功能讀數(shù)，并推進相應(yīng)的芯片設(shè)計。有吸引力的短期發(fā)展機會在于以下領(lǐng)域：

1）開發(fā)系統(tǒng)，以解決尚未明確定義的領(lǐng)域（例如，神經(jīng)科學(xué)和行為研究）。

2）模擬復(fù)雜的人類（病理）生理學(xué)（例如發(fā)育，代謝，免疫）和表征環(huán)境和藥物暴露的長期，系統(tǒng)和發(fā)育健康影響。

3）跨物種轉(zhuǎn)化（如腫瘤學(xué)、精神病學(xué)、眼科、老齡化、生殖健康）。

4）建立人類特異性（病理）生理學(xué)模型，用于評估動物研究中未充分建模的生物治療，因為靶標(biāo)，治療機制和毒性通常是人類特異性的。

中期（5-10年）動態(tài)MPS的重點是復(fù)雜的人類疾病建模、人工智能輔助讀數(shù)、CoU檢定以及基于計算機模擬、機器學(xué)習(xí)和計算建模創(chuàng)建MPS數(shù)字組合。隨著MPS技術(shù)在其生命周期的各個階段越來越多地遇到人工智能平臺，設(shè)想在所得到的體外和計算機模擬的人類模型之間的訓(xùn)練和反饋回路來推進該領(lǐng)域。

為了實現(xiàn)與下列需求有關(guān)的中期目標(biāo)，需要適當(dāng)改善基礎(chǔ)設(shè)施，以提高該領(lǐng)域創(chuàng)新的速度和多樣性：

1）來自不同人群（如種族、性別、發(fā)育年齡）的標(biāo)準(zhǔn)化原代細胞和干細胞的細胞庫。

2）來自動物模型的細胞和組織庫。

3）集中式和可互操作的數(shù)據(jù)庫和分析工具。

4) 平臺自動化，內(nèi)置傳感器，以捕獲表型動態(tài)。

5) 用于計算機模擬和建模的臨床前和臨床培訓(xùn)和驗證數(shù)據(jù)集。

6) 最終用戶和監(jiān)管機構(gòu)之間的數(shù)據(jù)共享機制。

長期生物MPS組合方法（10年以上）的重點是它們與合成生物學(xué)的結(jié)合，創(chuàng)建個性化的MPS哨兵作為集成傳感器，以及開發(fā)生物體芯片解決方案及其與AI輔助的MPS數(shù)字孿生方法的結(jié)合。將MPS用于早期產(chǎn)品開發(fā)的前景，例如，前負(fù)荷毒性測試作為研究毒理學(xué)（Beilmann et al，2019）或綠色毒理學(xué)（Maertens et al，2024）或?qū)θ祟惐┞扼w項目的討論（Hartung，2023；Sillé et al，2024）代表了擴大MPS應(yīng)用的進一步機會。

研討會的參與者相信，生物和數(shù)字混合MPS組合方法，模擬人類（病理）生理學(xué)的真實的水平，是改變?nèi)祟惢A(chǔ)研究，藥物開發(fā)和個性化精準(zhǔn)醫(yī)療的最終工具。這將使動態(tài)超生理MPS系統(tǒng)觸手可及，不受phylo和胚胎發(fā)育的限制，并對兩種新架構(gòu)開放，如供體功能單元的人工組合，以及新的輸入，如光遺傳學(xué)或腦機接口。這種新的設(shè)計師MPS旨在創(chuàng)造新的人工功能，如肝臟分泌胰島素，感受張力的肌肉細胞，或新的生物神經(jīng)回路進行監(jiān)測。這些方法可以為未來在人類生活內(nèi)外的發(fā)現(xiàn)開辟全新機會滿足學(xué)術(shù)好奇心。

人體仿生微生理系統(tǒng)（類有機體）

類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC

類器官是指在結(jié)構(gòu)和功能上都類似來源器官或組織的模擬物，通過取特定器官的干細胞（iPS/ES），或者利用人的多能干細胞定向誘導(dǎo)分化，能獲得微型的器官樣的三維培養(yǎng)物，在體外模擬人體器官發(fā)育過程。

類器官芯片培養(yǎng)系統(tǒng)是一種微流控微生理系統(tǒng)平臺，能夠維持和培養(yǎng)微縮的類器官，模擬其各自的全尺寸對應(yīng)器官的生物學(xué)功能和生物的主要特征，如生物流體流動，機械和電耦合，生理組織與流體、組織與組織的比例。

德國TissUse GmbH公司致力于建設(shè)"多器官芯片"技術(shù)平臺，是全球技術(shù)的多器官串聯(lián)芯片、人體芯片（人體仿生微生理系統(tǒng)）方案的供應(yīng)商。

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體外人體系統(tǒng)有機體生物學(xué)的概念在12年前就被提出來，當(dāng)時被稱為“芯片上的人體human-on-a-chip"或“芯片上的身體body-on-a-chip"，從“多器官串聯(lián)芯片Multi-Organ-on-Chip"發(fā)展而來，將多個類器官串聯(lián)起來共培養(yǎng)。

微生理系統(tǒng)MPS成為體外在生物學(xué)上可接受的最小尺度模擬人體生理和形態(tài)的技術(shù)平臺，因此，微生理系統(tǒng)能夠以高精度為每個患者篩選出個性化治療方案。與此同時，第一個人類類器官——干細胞衍生的復(fù)雜三維器官模型，可以在體外擴增和自我組織——已經(jīng)證明，只要給人類干細胞提供相應(yīng)誘導(dǎo)分化及生長環(huán)境，就可以在體外自我組裝成人體類器官。這些早期的類器官可以精確地反映出人體中對應(yīng)器官的一系列生理狀態(tài)和病理特征。我們現(xiàn)在把過去的“芯片上的人體human-on-a-chip"的概念發(fā)展成“類有機體Organismoid"的理論。首先，我們提出了“類有機體"的概念，即通過體外的自我組裝的過程，模仿個體從卵細胞到性成熟的發(fā)生過程，培養(yǎng)出的——微小的、無思維、無情感的體外的人體等效物。微流控微生理系統(tǒng)（MPS）人體長期類器官培養(yǎng)；（或器官芯片）可以模擬人類生物學(xué)，因此，可以對器官的生理功能、器官串?dāng)_和藥物的藥理作用進行詳細的時間研究。MPS努力的一個主要目標(biāo)是概括疾病狀態(tài)并研究藥物治療的效果。這些模型有可能改變藥物發(fā)現(xiàn)，使新的藥物靶點的有效研究和潛在鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對藥物干預(yù)進行測試。最近的一些出版物表明，在開發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片平臺。肺等價物和肝臟等價物的疾病模型的進一步發(fā)展正在進行中。然而，人類全身性疾病的進展是通過破壞兩個或多個器官的穩(wěn)態(tài)串?dāng)_。為了模擬這種系統(tǒng)相互作用，一些微生理平臺的目標(biāo)是在不同的培養(yǎng)室中開發(fā)不同類器官的芯片上共培養(yǎng)，通過微流體通道相互連接。在多器官芯片（MOC）平臺上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟球體的器官型穩(wěn)態(tài)長期共培養(yǎng)。隨后，建立基于moc的肝球體與人體三維腸道和神經(jīng)元組織模型長期共培養(yǎng)，進行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach. Frontiers in Medicine, 2021, Vol. 8

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微流控微生理系統(tǒng)（MPS）（或器官芯片）是指長期培養(yǎng)人體類器官，可以模擬人類生物學(xué)，因此，可以對器官的生理功能、器官之間的交流和藥物的獨理作用進行研究。MPS的一個主要目標(biāo)是構(gòu)建疾病模型并研究藥物治療的效果。這些模型可以促進藥物發(fā)現(xiàn)，新靶點的有效性研究和功能性鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對給藥進行測試。最近的一些文獻證明表明，科學(xué)界在開發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片。肺類器官和肝臟類器官的疾病模型的正在進一步發(fā)展中。然而，人類全身性疾病的發(fā)生通常是通過兩個或多個器官的穩(wěn)態(tài)交流通訊被破壞。為了模擬這種多器官相互作用的系統(tǒng)性，很多微生理平臺開發(fā)了不同類器官在芯片上的共培養(yǎng)，并且通過微流體通道相互連接。在多器官串聯(lián)芯片（MOC）平臺上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟類器官的穩(wěn)態(tài)長期共培養(yǎng)。隨后，也建立基于MOC的肝臟類器官、腸道類器官和神經(jīng)元（腦類器官）長期共培養(yǎng)，進行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model. Scientific Reports, 2017

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 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內(nèi)生理環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)，芯片有不同的微流道設(shè)計，針對不同的器官可以單獨設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境。可提供不同類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)方案，避免單一類器官無法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足。通過類器官模擬人類器官組織的生理發(fā)育過程，應(yīng)用于疾病模型、腫瘤發(fā)生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評估，旨在減少和取代實驗室動物測試，簡化人體臨床試驗。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)是通過控制單元來控制微流體環(huán)境中的復(fù)雜條件，包括物理因素，如溫度（如37°C）、pH值、氧氣和濕度的供應(yīng)和控制；包括仿生機械學(xué)因素，例如：血液或尿液的流動，空氣在肺中的循環(huán)，膽汁或胰液的流動，血液和淋巴管的剪切應(yīng)力，骨骼和軟骨的壓力，皮膚的壓力、肺或胃的外壁，腸的蠕動運動，肌肉收縮等等；包括括神經(jīng)元和心臟組織的電信號。通過電生理配件實現(xiàn)了在體內(nèi)模擬組織特異性機電-生化信號的必要功能，能夠為肺、骨和軟骨提供擴張和壓縮力，以及用于肌肉，心臟，腦的電刺激和電信號監(jiān)測。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)通過一個自動化設(shè)備來控制不同的芯片形式。比如HUMIMIC®Chip2芯片，能夠在每個芯片的兩個微流道連接的培養(yǎng)室中培養(yǎng)兩個不同或者相同的器官。芯片上的微泵在每個微流道中產(chǎn)生生理脈動液體循環(huán)流動。培養(yǎng)室可以靈活地裝載任何類型的器官，包括基于transwell的培養(yǎng)小室。芯片的底部是光學(xué)透明的玻璃，可以實現(xiàn)實時成像。

類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)儀—HUMIMIC；灌流式細胞組織類器官代謝分析儀—IMOLA；光片顯微鏡—LSM-200；

蛋白穩(wěn)定性分析儀—PSA-16；單分子質(zhì)量光度系統(tǒng)—TwoMP；超高速視頻級原子力顯微鏡—HS-AFM；微流控擴散測量儀—Fluidity One-M；

電荷光度測量系統(tǒng)—illumionONE；全自動半導(dǎo)體式細胞計數(shù)儀—SOL COUNT；農(nóng)藥殘留定量檢測儀—BST-100；臺式原子力顯微鏡—ACST-AFM；微納加工點印儀—NLP2000DPN5000；